Nord-Amerika, 1700-tallet. Etter mer enn 20 år med konflikt, er britene og de 13 amerikanske koloniene på randen av krig. Frontene blir tydelige og blodsutgytelse er uunngåelig. Fra restene av en brennende landsby åpenbarer det seg en ny helt, en mohawk-indianer med britisk blod. Ratohnhaké:ton tar navnet Connor og blir rettferdighetens nye stemme i den eldgamle krigen mellom Assassins og Templars.

Den amerikanske uavhengighetskrigen utgjør bakteppet for Assassin's Creed III, hvor spillerne tas med fra ville landskap til travle kolonibyer og de intense, kaotiske slagmarkene hvor George Washingtons menn kjempet mot den britiske overmakten.